Les complications hépatiques

 L’infiltration néoplasique, les infections, les traitements, la maladie veino-occlusive et la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) dans les greffes de moelle osseuse (1) peuvent entraîner une défaillance hépatique chez le patient cancéreux, en plus d’éventuelles affections associées comme une cirrhose hépatique.

1. Infiltration néoplasique hépatique
Elle représente moins de 1% des insuffisances hépatiques aiguës, même si le foie est très souvent le siège de métastases en fin de vie (2). Des faillites hépatiques par atteinte diffuse d'évolution très rapide ont été décrites tant pour les tumeurs solides (3;4) que pour les hémopathies malignes (5-7). Ces infiltrations hépatiques massives, mal diagnostiquées par l'imagerie, s’accompagnent souvent d’une acidose lactique avec une nette augmentation de la consommation d’oxygène dans le territoire splanchnique, suggérant un hypermétabolisme régional (8). Seul le traitement anticancéreux peut permettre de contrôler la situation, le pronostic étant très mauvais avec souvent décès endéans les 10 jours.
A côté de ces infiltrations diffuses, on observera plus souvent des épisodes de décompensation aiguë d’un foie métastatique à la suite d’une hémorragie gastro-intestinale, d’un traitement sédatif ou analgésique, d’infections, de surcharge protéique, de déshydratation, de constipation … comme dans toute maladie hépatique chronique..

2. Causes infectieuses
C’est surtout dans le contexte des hémopathies malignes que seront surtout observées des insuffisances hépatiques d’origine infectieuse, principalement virales et infectieuses. Les principaux virus incriminés sont ceux des hépatites B (9) et C (10) mais cytomégalovirus, adénovirus, herpès simplex, herpès zoster, herpès virus 6, virus d’Epstein-Barr (EBV) et parvovirus B19 sont parfois rencontrés dans le contexte d’une transplantation de moelle.
L’EBV peut être responsable d’une hépatite modérée associée à un syndrome lymphoprolifératif post-greffe. Le tableau consiste en fièvre, anorexie, douleurs abdominales et adénopathies disséminées, avec souvent une importante hépatosplénomégalie. Le diagnostic se basera sur une PCR quantitative et l’histologie. Le traitement consistera en l’injection de lymphocytes du donneur et en une immunothérapie par anticorps anti-CD20 (rituximab). En cas d'échec et de forme tumorale, on recourra à la chimiothérapie et à la radiothérapie.
Les traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, chimiothérapie, transplantations) augmentent les risques de réplication virale dans les hépatites B et C chroniques. Les conséquences principales seront : une réactivation virale avec risque d'hépatite fulminante B ; une hépatite de restauration immunitaire en cas d'hépatite B ou C après arrêt de la chimiothérapie ou des corticoïdes, avec risque d'exacerbation sévère, voire de forme (sub)fulminante ; une fibrose hépatique cholestasiante en cas de traitement immunosuppresseur dans le cadre de transplantation d'organe. Il conviendra donc de dépister systématiquement les hépatites asymptomatiques par des sérologies et d’envisager un traitement préventif en cas d'hépatite de restauration immune chez les porteurs chroniques (adéfovir ou lamivudine si AgHBs+).
Les agents fungiques, dans le contexte d’une neutropénie prolongée ou d’une greffe de moelle, peuvent induire une candidiase hépatosplénique avec un tableau fébrile et une dégradation de l’état général ne répondant pas à l’antibiothérapie antibactérienne (11;12) et avec une altération notable des tests hépatiques de type cholostatique. La RMN semble supérieure aux autres techniques d’imagerie pour le diagnostic qui ne pourra cependant être affirmé que par une biopsie hépatique.

3. Toxicités médicamenteuses
Les agents cytotoxiques, s’ils entraînent relativement souvent de petites altérations des tests hépatiques, sont rarement la cause d’une défaillance hépatique aiguë. Les agents responsables de cette complication – quelques cas décrits par médicaments – sont le cyclophosphamide, la cytarabine, l’étoposide, la dacarbazine, le flutamide et l’interféron  -2 (13). D’autres substances, souvent prescrites chez le cancéreux, peuvent être en cause comme le paracétamol, certains antibiotiques (cotrimoxazole, isoniazide, rifampicine, fluconazole), la cyclosporine (14).

4. La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD)
Dans sa forme aiguë, la GVHD donne un tableau d’hépatite avec ictère. Le diagnostic différentiel devra se faire avec la VOD, des toxicités médicamenteuses et des infections surtout virales. Il sera aidé par le contexte clinique et éventuellement par une biopsie hépatique. Dans sa forme chronique, la GVHD peut donner une cirrhose biliaire secondaire (15;16).

5. La maladie veino-occlusive hépatique
Appelée VOD pour "veno-occlusive disease", elle résulte de l’oblitération fibreuse des veines sus-hépatiques (centrolobulaires et suslobulaires) causant une obstruction postsinusoïdale et une hypertension portale intrahépatique (17;18). Le tableau clinique évocateur repose sur le trépied suivant : prise de poids avec développement d’ascite, ictère avec augmentation de la bilirubinémie et hépatomégalie douloureuse. Elle peut évoluer vers un syndrome de défaillance multiviscérale avec défaillances rénale et cardio-pulmonaire (19). Son pronostic est réservé. Bien qu’elle puisse s’observer après de simples chimiothérapies, elle débute le plus souvent dans les 15 jours suivant l’administration d’une chimiothérapie intensive et d’un régime de conditionnement d’une allogreffe de moelle osseuse.
La VOD résulte d’une toxicité endothéliale du traitement. Il en résulte des dépôts de fibrinogène et de facteur VIII avec occlusion et sclérose veineuse fibreuse progressive dans les sinusoïdes et nécrose hépatocellulaire responsable d’une défaillance hépatique. Elle s’accompagne d’un état procoagulant avec notamment baisse des taux d’antithrombine III et de protéine C et augmentation du taux de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène ainsi qu’avec absence de rendement des transfusions plaquettaires. La survenue d’une GVHD avec libération de cytokines peut aggraver le tableau.
Le diagnostic différentiel devra se faire avec d’autres causes d’atteinte hépatique : GVHD, alimentation parentérale, hépatite médicamenteuse, hépatites virales, candidoses hépatiques, sepsis, insuffisance cardiaque droite. Le diagnostic formel sera posé par biopsie hépatique par voie transjugulaire (20;21), approche qui permettra également de mesurer le gradient de pression hépatique, supérieur à 10 mmHg en cas d’hypertension portale et facteur pronostic (22).
Le traitement sera surtout préventif et reposera sur l’administration de petites doses iv d’héparine (100 U/kg iv continu) (23), de prostaglandine E1 (0,3  g/kg/h) (24) ou d’acide ursodéoxycholique (UDCA ; 600 à 900 mg/j po). En présence d’une VOD avérée, l’approche thérapeutique ne peut être que symptomatique comme pour les autres causes d’insuffisance hépatique aiguë. Des succès anecdotiques ont été rapportés avec le rtPA (25), la prostaglandine E1 (26), le défibrotide (27-29), le placement d’un shunt par prothèse portosystémique intrahépatique (TIPS) (30) mais ces traitements ne peuvent actuellement être recommandés hors essai, vu leurs complications sévères potentielles.

Références

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